A PSIQUE E AS PSICOLOGIAS

DESVENDANDO A ANESTESIA

Um dos principais desafios da pesquisa cerebral atualmente é contribuir para o desenvolvimento de depressores do sistema nervoso, para torná-los cada vez mais potentes, específicos e seguros, sem efeitos colaterais indesejáveis

Muitas pessoas temem acordar em plena cirurgia. A fantasia assustadora é explorada no cinema em filmes como Awake – A vida por um fio (2007), no qual um paciente recobra a consciência durante um transplante cardíaco e, apesar de não poder se mexer, acompanha cada detalhe do procedimento. Situações assim, não ocorrem apenas na ficção. Estima-se que episódios de consciência intraoperatória sob anestesia geral sejam relatados por um paciente em mil. Geralmente são curtos e não envolvem dor nem sofrimento, mas ressaltam um dos vários motivos pelos quais mesmo os anestésicos mais modernos podem deixar a desejar: o conhecimento científico sobre o funcionamento desses produtos não acompanhou o progresso das outras áreas de desenvolvimento de fármacos.

Na verdade, muitos dos anestésicos modernos partilham propriedades estruturais e efeitos clínicos com o éter, cuja aplicação foi demonstrada pela primeira vez, em público, por William Morton, dentista de Boston, em 1846. Desde então, a anestesia é usada em 40 milhões de pacientes.

Hoje, os anestésicos gerais são os mais potentes depressores da atividade do sistema nervoso, afetando até a regulação das funções respiratória e cardíaca. Mas possuem margem de segurança relativamente estreita entre a dose terapêutica e a tóxica, ou mesmo letal. É por isso, também, que indivíduos cuja função pulmonar ou cardiovascular já é instável – como vítimas de trauma submetidas a operações de emergência pacientes em meio a uma cirurgia cardíaca – precisam receber quantidade menor que a normal, o que poderia torna-los suscetíveis a breves episódios de consciência, como no filme.

Embora avanços radicais na anestesia geral tenham estabelecido os alicerces para procedimentos complicados como transplante de órgãos e cirurgia cardíaca a céu aberto, os efeitos neurodepressores desses medicamentos fazem com que sejam mais propensos a causar a morte durante uma operação do que o próprio procedimento cirúrgico. Já que a mortalidade relacionada à anestesia se estabilizou em um índice de aproximadamente um paciente em 13 milhões nos últimos 15 anos, parece que os anestesiologistas chegaram aos limites da aplicação dessas toxinas com segurança. Além disso, efeitos colaterais graves – que vão da perda do controle das vias respiratórias a problemas cognitivos e de memória depois da anestesia geral – também podem se originar da grande influência que os anestésicos atuais exercem sobre o sistema nervoso central. A boa notícia é que pesquisas começam a proporcionar melhor compreensão dos anestésicos.

Os principais efeitos da anestesia são sedação, inconsciência (chamada também de estado de hipnose), imobilidade, ausência de dor (analgesia) e lapso de memória do período em anestesia (amnésia). Com o estudo dos mecanismos pelos quais os anestésicos obtêm esses resultados desejados, muitos grupos, incluindo o meu da Universidade de Toronto, estão começando a desvendar tais efeitos. As pesquisas revelam que a atividade desses fármacos envolve interações específicas com subpopulações de células do sistema nervoso, para criar cada uma das propriedades da anestesia. Com esse conhecimento, poderemos finalmente desenvolver uma nova geração de medicamentos com riscos mínimos. A pesquisa também pode melhorar tratamentos com sedativos e remédios para dormir, que compartilham os mesmos mecanismos.

Os anestésicos são classificados em duas categorias principais: os aplicados por inalação, como o isoflurano, ou por via intravenosa, como o propofol. Eles parecem induzir a um sono profundo, mas o estado produzido pelos anestésicos gerais modernos está mais próximo de um coma farmacológico. Para elucidar os mecanismos que fundamentam seus efeitos, tecnologias como o mapeamento por ressonância magnética (RM) e a tomografia por emissão de pósitrons (TEP) ajudaram a identificar regiões cerebrais e circuitos neurais envolvidos no processo. Por exemplo, a ação anestésica sobre a medula espinhal explica a imobilidade produzida pelos fármacos, enquanto as alterações no hipocampo (estrutura cerebral que participa da formação da memória) foram vinculadas à amnésia. O comprometimento crônico da memória após uma cirurgia pode também representar influência residual das drogas sobre o hipocampo.

Como a consciência é uma experiência complexa, e as propriedades que a definem ainda são tema de debates entre neurocientistas, não é tão fácil identificar com precisão uma única origem anatômica da inconsciência durante a anestesia. Uma das principais teorias defende que a perda da consciência seria simplesmente o resultado de “desligamento cognitivo”- o corte da comunicação entre as várias regiões cerebrais que geralmente cooperam no processamento cognitivo superior. Mesmo em nível local, se imaginarmos grupos de neurônios criando linhas de uma vasta rede telefônica, o efeito da anestesia geral é análogo a desconectar plugues da central. No entanto, os pesquisadores estão fazendo progressos em descobrir como os anestésicos atuam fisicamente sobre as células individuais do sistema nervoso para bloquear transmissões.

Durante a maior parte do século XX, acreditava-se que os anestésicos desorganizavam os componentes lipídicos das membranas celulares. Ainda hoje, a maioria dos produtos são compostos lipossolúveis com estruturas químicas bem distintas, que variam de simples gases inertes a esteroides complexos. A enorme diversidade física e química apoiava a ideia de que os anestésicos devem operar de alguma maneira não específica para deprimir o funcionamento neuronal. Pesquisas modernas, contudo, revelam que eles interagem com muitos tipos de proteínas dos receptores encontrados na superfície de células neurais. A presença de subtipos particulares de receptores apenas em determinadas subpopulações de células determinará quais delas são influenciadas por um anestésico.

Estudos atuais se concentram em determinar quais variantes de receptor são alvo dos anestésicos, buscando compreender como as drogas interagem para mudar a função da célula e como essas alterações produzem os efeitos da anestesia. Minha equipe decidiu se concentrar mais especificamente na identificação dos receptores que influenciam o comprometimento da memória pelos anestésicos e, portanto, focalizou os estudos nos receptores do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico subtipo A (GABA) no hipocampo. O GABA é um neurotransmissor inibitório: ajuda a manter o equilíbrio geral do sistema nervoso, deprimindo a capacidade dos neurônios de responder a mensagens excitatórias de outras células. Assim, acredita-se que desempenhe um papel central nas ações dos anestésicos. A maioria dos receptores pós-sinápticos nas células que interagem com o GABA pertence à classe dos canais de íons com abertura para ligante.

Sabe-se que os anestésicos causam amnésia em doses consideravelmente menores que as necessárias para a inconsciência ou para a imobilidade. No entanto, por razões desconhecidas, alguns pacientes conseguem se lembrar de eventos durante a própria cirurgia. A descoberta dos receptores-alvo responsáveis pelos efeitos indutores da amnésia na anestesia poderá permitir a identificação dos pacientes em risco de consciência intraoperatória, exatamente por não possuírem esses receptores. Estratégias farmacológicas para evitar a consciência, ou, no mínimo, lembranças, também poderiam ser desenvolvidas. Ficamos surpresos ao constatar que mesmo os receptores fora da sinapse poderiam ter papel na ação anestésica. Se a sinapse serve de “central telefônica” na junção entre duas células, então poderíamos imaginar que os receptores na periferia da sinapse ou espalhados ao longo do corpo da célula nervosa residem na própria linha telefônica. Esses receptores CABA extra sinápticos são ativados até por concentrações bem baixas de CABA naturalmente presentes no espaço extracelular, ou que transbordam das sinapses vizinhas. Assim, há grande número de receptores extra sinápticos em certas regiões do cérebro, como o hipocampo e o tálamo envolvido na consciência e no processamento da dor, bem como partes do córtex e do cerebelo.

LINHA DE TELEFONE

No estudo, descobrimos a relevância dos receptores GABA A extra sinápticos como alvos anestésicos. Procurávamos também por populações de receptores pós-sinápticos sinergicamente moduladas pelo midazolam e propofol, dois dos fármacos neurodepressores intravenosos mais empregados, mas a busca foi frustrada. No entanto, nosso trabalho era baseado na obtenção de registros eletro fisiológicos de correntes geradas nos neurônios hipocampais de cultura tissular, e realmente notamos que as concentrações de anestésicos causadoras de amnésia aumentavam significativamente uma corrente persistente de baixa amplitude gerada pelos receptores GABA, extra sinápticos. Mais que provocar uma resposta na central telefônica, os fármacos aumentavam um tipo de ruído estático ou inibitório na própria linha de telefone e interferia na comunicação.

Constatamos que os anestésicos injetáveis propofol e tomidato e até isoflurano, inalatório, aumentavam a amplitude dessa corrente em até 35 vezes em concentrações muito menores que as necessárias para causar mobilidade. Outros investigadores, da “University College of London (UCL) tinham descrito essa corrente baixa e estável mesmo na ausência de anestésicos. Mas o que surpreendeu nosso grupo foi a incrível sensibilidade dos receptores extra sinápticos nas quantidades diminutas de anestésicos inalatórios intra venosos, enquanto as baixas concentrações de anestésicos causaram apenas alterações insignificantes -, correntes pós-sinápticas. Estudos anteriores, como os nossos, tinham aparentemente se concentrado na família correta de proteínas receptoras, mas examinado os locais errados.

Nossos experimentos finalmente determinaram que, estruturalmente, os receptores GABAA extra sinápticos eram um pouco diferentes das populações de receptores dentro da sinapse, pois continham predominantemente uma subunidade alfa-5, geralmente ausente nos receptores pós-sinápticos. Essa única alteração parecia explicar a sensibilidade mesmo a minúsculas quantidades de anestésicos. Evidências cada vez mais numerosas de neurocientistas trabalhando em outras questões também indicavam que os receptores GABAA com a subunidade alfa-5 estão envolvidos em processos normais de memória hipocampo dependentes, corroborando nossa teoria de que os receptores alfa-5 extra sinápticos eram responsáveis pelos efeitos do anestésico sobre a memória. Para testar nossa hipótese, usamos camundongos geneticamente modificados que não possuíam a subunidade alfa-5, e camundongos comuns que tinham o receptor normal. Como esperado, nos testes comportamentais, os camundongos comuns foram sensíveis a doses de etomidato causadoras de amnésia, enquanto aqueles sem o alfa-5 não manifestaram os efeitos da droga sobre a memória.

Também estabelecemos que a perda dos receptores GABAA alfa-5 não tinha nenhuma consequência sobre qualquer um dos outros efeitos desejados da anestesia: sedação, imobilidade, hipnose e resposta a um estímulo doloroso foram iguais nos dois grupos de camundongos. Os resultados demonstraram que os efeitos de comprometimento da memória poderiam estar dissociados das outras propriedades do medicamento. Eles também forneceram o primeiro modelo animal de variações de receptor que poderiam ocorrer em seres humanos, e explicaram alguns casos de resistência à capacidade de um anestésico de reduzir à amnésia. Estudos em andamento em outros grupos determinarão se outros anestésicos gerais também têm os receptores GABA alfa-5 como alvo preferencial para causar a amnésia.

DERIVADO DO ESTEROIDE

Ao mesmo tempo laboratórios da Europa e dos Estados Unidos têm empregado técnicas semelhantes parar explorar os efeitos hipnóticos e imobilizadores dos anestésicos.

Gregg E Homanics, da Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh, por exemplo, desenvolveu um camundongo que não possui a subunidade delta do receptor GABA, – que confere alta sensibilidade aos neuroesteroides. Sua pesquisa verificou que os camundongos sem delta eram previsivelmente menos sensíveis à alfaxalona, um anestésico derivado de esteroide, nos testes do poder da droga de induzir à inconsciência. Os camundongos mutantes, contudo, não exibiram nenhuma diferença nas respostas ao ipropofol, etomidato e outros anestésicos não derivados de esteroides, em comparação com os controles dos animais comuns. Hoje, os anestésicos derivados de esteroides não são usados com frequência, mas esses resultados também demonstraram o princípio de que classes diferentes de anestésicos têm como alvo subpopulações distintas de receptores GABA A.

Esses experimentos realmente derrubaram a antiga noção de que, por serem quimicamente bem diferentes entre si, os anestésicos devem produzir seus efeitos por algum mecanismo geral. Na verdade, o desenvolvimento empírico dos anestésicos parece ter ido ao encontro de compostos químicos que produzem efeitos finais semelhantes, mas cada um com seu próprio mecanismo.

Pesquisadores acreditam que, associado a outros anestésicos, um bloqueador potente da memória poderia ser usado para evitar os episódios de consciência intraoperatória. Sozinho, poderia ser útil no tratamento de pacientes que sofrem do transtorno do stress pós-traumático, pela inibição de certas lembranças dolorosas.

O controle dos efeitos da anestesia sobre a memória é apenas um exemplo da nova abordagem da anestesiologia que se tornará possível com os fármacos dirigidos. Em várias situações, a neurodepressão ampla e profunda dos anestésicos atuais é desnecessária e indesejável. Com um coquetel de compostos, cada qual produzindo um único e desejável efeito final, a versão futura da anestesia poderá deixar o paciente comunicativo, mas sem dor, enquanto se submete a uma operação no caso de um membro quebrado, ou imóvel e sedado, embora ciente, durante uma cirurgia no quadril. Essa abordagem polifarmacêutica já é amplamente empregada em outros aspectos dos procedimentos cirúrgicos, principalmente no tratamento da dor pós-operatória.

O CÉREBRO NOCAUTEADO

Os efeitos desejáveis e indesejáveis dos anestésicos originam-se de seu poder de suprimir a atividade neuronal por todo o sistema nervoso central, que abrange o cérebro e a medula espinhal e controla a frequência cardíaca e a respiração. Pesquisas atuais buscam identificar com exatidão as estruturas e regiões neurais cujo funcionamento alterado produz cada uma das propriedades definidoras do estado de anestesia.

EFEITOS ANESTÉSICOS

SEDAÇÃO

Excitabilidade reduzida, evidenciada por tempos de resposta mais longos, fala arrastada e diminuição de movimento. A atividade neuronal cai em todas as áreas corticais cerebrais.

INCONSCIÊNCIA (também chamada de hipnose)

Comprometimento da percepção dos estímulos e das respostas a eles. A depressão cortical é mais profunda que na sedação. A atividade no tálamo, área importante para a integração dos processos cerebrais, também cai significativamente.

IMOBILIDADE

Ausência de movimento em resposta a um estímulo, como sacudidela ou calo r. A supressão da atividade neuronal da medula espinhal é a principal causa dessa paralisia temporária, embora o cerebelo, uma área de controle motor, também possa contribuir.

AMNÉSIA

Ausência de lembrança do período em anestesia. Muitas estruturas cerebrais envolvidas na formação da memória, entre elas o hipocampo, a amígdala, o córtex pré-frontal e as áreas sensoriais e motoras, exibem alterações induzidas por anestésico.

OUTROS

O relaxamento muscular e a ausência de dor (analgesia) às vezes são incluídos nas definições do estado de anestesia e amplamente atribuídos à depressão da atividade da medula espinhal.

EM BUSCA DO CONTROLE DA DOR

Etimologicamente, a palavra anestesia vem do grego, anesthesia-a n (sem) e esthesia (sensibilidade – E significa sem sensibilidade. É justamente da Grécia que vem os primeiros registros sobre sua primeira utilização. A história indica que Hipócrates (460 a.C.-377 a.C.), conhecido como “pai da medicina” utilizava uma esponja soporífera embebida em substâncias sedativas e analgésicas extraídas de plantas para controlar a dor de seus pacientes. Por volta do século IV, o cirurgião também grego, Pedanius Dioscórides (40-90), descobriu os efeitos da mandrágora, uma erva que contém hioscina, substância com efeitos anestésicos. Os chineses usavam a acupuntura e os assírios comprimiam a carótida para impedir que o sangue chegasse ao cérebro. O primeiro passo para a descoberta da anestesia geral foi dado em 1773 por Joseph Priestley 73l- 804 ao usar o dióxido de nitrogênio (N0). Já em 1796, o químico Humphry Davy (1778-1829) experimentou os efeitos da inalação do N0 2 e verificou que o gás produzia uma sensação agradável, um desejo de rir. Apenas em 1846 John Collins Warren (1778-1856) realizou no anfiteatro do Hospital Geral de Massachusetts, em Boston, a primeira intervenção com anestesia geral com éter, para extirpar um tumor no pescoço de Gilbert Abbot, um jovem de 17 anos. Em 1847, essa anestesia chegou ao Brasil e a primeira cirurgia aconteceu no Hospital Militar do Rio de Janeiro, feita pelo médico Roberto Jorge Haddock Lobo (1817-1869).

TRANSMISSÃO INTERROMPIDA

Foi demonstrado que os anestésicos deprimem a comunicação neuronal, em parte pela amplificação dos efeitos do neurotransmissor GABA, uma molécula de sinalização que inibe a excitação das células nervosas. As pesquisas atuais se concentram no modo de interação dos fármacos com os receptores GABA celulares para bloquear a atividade neural.

MUDANÇA DE CARGA

Um subtipo de receptor chamado GABAA é um canal que se encaminha para dentro da célula pós-sináptica, composto por cinco subunidades proteicas. Quando o GABA se liga a ele, o receptor permite a entrada de íons carrega­ dos negativamente, o que aumenta a polarização da membrana celular e impede que o neurônio gere um pulso elétrico (à esquerda). Acredita-se que a ação dos anestésicos ocorra pela ligação com as fendas no receptor GABAA e pelo prolongamento da abertura do canal, que causa a hiperpolarização ela membrana celular (à direita).