PSICOLOGIA ANALÍTICA

DESVENDANDO O PARKINSON

Cientistas de vários países investigaram um grande grupo de pessoas com a doença na Itália e descobriram pistas importantes que ajudam a compreender o problema; chama atenção, por exemplo, o fato de a regeneração ter influência hereditária.

Desvendando o parkinson

Tudo começou com uma visita de rotina. Na primavera de 1986, o neurologista Larry Golbe fazia um exame clínico num chefe de bombeiros de 48 anos, de Nova Jersey, chamado David, quando observou que os movimentos do paciente eram lentos e contidos. Ele rapidamente ficou sem energia durante um exercício de digitar (uma forma comum de detectar alterações de movimentos). Quando se levantou, o bombeiro, que havia sido um homem atlético, ficou encurvado para a frente. Andava sem balançar os braços, arrastando-se com pequenos passos. O neurologista tentou dobrar os membros superiores (cotovelos) e as pernas (joelhos) de David, mas encontrou resistência. O rosto do paciente parecia sem expressão. Ele nem sequer piscava.

Golbe, que trabalha no que é hoje a Escola de Medicina Rutgers Robert Wood Johnson, decidiu averiguar o histórico médico do chefe de bombeiros. Dez anos antes, David tinha sido diagnosticado com Parkinson. Inicialmente, ele foi tratado com uma droga frequentemente prescrita para substituir algumas das empobrecidas dopaminas no cérebro durante o curso da patologia. À medida que a doença progride, os pacientes perdem os neurônios que produzem esse neurotransmissor essencial, particularmente na substância negra – uma pequena estrutura no mesencéfalo que recebe esse nome por causa de seu pigmento escuro. A cor não desaparece conforme as células de dopamina morrem, mas essa substância viaja cada vez menos para a região vizinha, o corpo estriado, onde ocorre a elaborada orquestração entre o cérebro e os músculos. A comunicação interrompida leva aos sintomas motores clássicos da doença, que David exibia.

Ele respondeu ao medicamento por um tempo, mas aos poucos o remédio foi se tornando menos eficaz, como costuma acontecer. Golbe decidiu, então, matricular David num estudo que estava conduzindo com Selegilina, uma nova droga na qual os neurocientistas apostavam para aumentar os níveis de dopamina dos usuários, bloqueando as enzimas que a quebram. O paciente aceitou, mas relatou poucos benefícios. Infelizmente, Golbe – um médico compassivo e dedicado, cujo próprio pai tinha desenvolvido Parkinson – não tinha muito mais a oferecer. Ele aconselhou David por alguns minutos e sugeriu uma consulta de acompanhamento três meses mais tarde. Essa foi a última vez que o médico o viu. Algumas semanas após esse encontro, o chefe de bombeiros afogou-se numa piscina.

Depois do funeral, o irmão de David, Frank, procurou Golbe, preocupado, pois talvez pudesse ter Parkinson. E tinha. O diagnóstico despertou o interesse do neurologista, que iniciou uma ampla pesquisa sobre a família em busca de outros com a doença e, no final, encontrou seis parentes com sintomas típicos da patologia. Enquanto examinava essas pessoas, Golbe recorda ter escutado: “A família é de Contursi, na Itália”. Ele não sabia no momento se isso era importante ou não. Mas alguns meses depois da morte de David, o neurologista recebeu a visita de uma mulher de Staten lsland, chamada Joyce, com sintomas clássicos de Parkinson. Ela também era de ascendência italiana. E disse a Golbe que viera especificamente de uma pequena aldeia no sul da Itália: um vilarejo nas montanhas da província de Salerno chamado Contursi.

Como disse Louis Pasteur, “a sorte favorece a mente preparada”. Imediatamente, o médico fez a conexão entre David e Joyce. Embora o Parkinson não costume se espalhar por parentes, o neurologista percebeu que poderia ter tropeçado numa rara exceção: uma característica familiar passada de geração em geração. Ele decidiu então conversar com seu chefe e mentor, Roger Duvoisin, renomado neurocientista que nos anos 60 colaborou com o uso pioneiro da L-dopa, a primeira droga descoberta contra Parkinson. Juntos, embarcaram numa viagem internacional de trabalho médico investigativo.

UM LEGADO MORTAL

Um ano mais tarde, Golbe estava sentado no pequeno consultório de Salvatore La Sala, em Contursi. La Sala, médico e dentista, havia crescido na aldeia e era um dos únicos profissionais residentes capaz de oferecer cuidados primários de saúde à população do lugar. O neurologista americano assistia a outro colaborador italiano, o neurogeneticista Giuseppe Di lorio, então pesquisador da Universidade de Nápoles Federico li, realizar um exame clínico de um homem de 40 anos chamado Mario. Em alguns momentos, La Sala falava para esclarecer algumas perguntas de Di lorio ou tranquilizar seu conterrâneo. Golbe gostaria de entender melhor italiano. Embora o inglês de Di lorio também fosse rudimentar, eles conseguiram trabalhar em conjunto e, após algum tempo, desvendar um mistério genético. Depois que o neurologista detalhou os ramos americanos da árvore genealógica, pediu que Di lorio visitasse a igreja da vila e examinasse os registros de batismo e casamento de Contursi até 12 gerações passadas. Eles estenderam os resultados num enorme gráfico e descobriram que os pacientes de Golbe, David e Joyce, eram primos de sétimo grau – dois de 574 descendentes de um casal que se casou por volta de 1700. Outros viviam na Itália, na Alemanha, na Argentina, no Canadá e nos Estados Unidos. A descoberta verdadeiramente notável dessa investigação foi que 61 dos últimos descendentes desenvolveram Parkinson. A análise da linhagem mostrou que homens e mulheres foram igualmente afetados, com risco 50% de contrair o gene responsável pela doença e, consequentemente, a doença degenerativa.

Apesar da fluência limitada no idioma italiano, Golbe acompanhou o exame de Mario feito por Di lorio com relativa facilidade. Com base nos sinais clínicos, ficou constatado que o paciente tinha herdado Parkinson. La Sala, curiosamente, também era membro da família, mas não tinha a mutação. Ele desempenhou um papel fundamental de mediação entre os cientistas e o grupo familiar, explicando, por exemplo, porque a equipe precisava recolher amostras de sangue e enviar a Nova Jersey para análise de DNA. Os exames moleculares poderiam identificar a mutação genética específica responsável pela doença. Enquanto isso, em Nova Jersey, outros pesquisadores do departamento de Duvoisin descobriram uma peça essencial que faltava no quebra-cabeça: confirmaram que alguns dos parentes de fato tinham Parkinson. Há outras doenças neurodegenerativas que podem produzir problemas de marcha e tremores que se assemelham à doença; por isso, às vezes é difícil estabelecer um diagnóstico definitivo antes da morte de um paciente, quando patologistas podem procurar peculiares massas de sangue do tamanho de uma célula chamadas corpos de Lewy em amostras de tecido cerebral.

A equipe de Nova Jersey obteve e examinou materiais de autópsia de dois membros falecidos da família – David, o chefe dos bombeiros, e seu tio materno. Foi possível observar no cérebro deles grandes danos à substância negra. Alguns dos neurônios de dopamina sobreviventes continham indicadores dos corpos de Lewy. “Era um caso clássico de Parkinson, o primeiro relacionado com parentes e confirmado por autópsia que se tratava da doença”, diz Duvoisin.

O passo seguinte era encontrar o gene mutante que levou uma a cada duas pessoas do grupo familiar, em média, a desenvolver Parkinson; ele poderia ser a chave do mistério da doença. Os cientistas de Nova Jersey procuraram, sem sucesso, por mais de sete anos. Então, em 1995, o bioquímico Zach Hall, que na época era diretor do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (Ninds), solicitou a eles que compartilhassem as amostras de sangue de Contursi com outros pesquisadores que poderiam ajudar a desvendar os segredos moleculares. O grupo foi formado pelos cientistas de New Jersey e mais outros dois, então dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH): o geneticista clínico Bob Nussbaum, com formação avançada em biologia molecular, e seu colega Mihael Polymeropoulos.

Como Hall esperava, Nussbaum e Polymeropoulos rapidamente contribuíram para grandes avanços. Embora a mutação de Contursi pudesse ter ocorrido em qualquer um dos 22 cromossomos não sexuais, ocorreu no número 4. Por pura coincidência, Polymeropoulos estava bastante familiarizado com essa estrutura específica porque a havia associado com outras doenças genéticas recentemente. O trabalho gerou diversos marcadores bioquímicos, o que orientou a dupla de cientistas. Assim, em apenas nove dias, eles haviam estreitado a busca pela mutação de Contursi a um curto trecho de DNA chamado de braço longo do cromossomo 4.

A DESCOBERTA

Foram necessários mais de nove meses de trabalho minucioso até que ambos sequenciassem o que acreditavam ser o verdadeiro gene com mutação. Segundo Nussbaum, ele e seu colega tiveram muita sorte. Os cientistas compararam a sequência com o GenBank, uma base de dados gigante de livre acesso de séries de genes e proteínas, administrada pelos NIH. E descobriram algo surpreendente: o gene com mutação era conhecido, chamado de SNCA, responsável pela codificação de uma proteína denominada alfa-sinucleína.

Segundo Nussbaum e Polymeropoulos, a história genética dos parentes de Contursi foi mais ou menos assim: o papel típico do SNCA é produzir uma proteína do cérebro relativamente escura chamada alfa-sinucleína. Ela tem esse nome, aliás, para indicar que pode ser encontrada tanto nas sinapses (as lacunas através das quais os neurônios se comunicam) como no núcleo das próprias células neurais. Uma alteração de uma única base no código genético de milhões de letras do gene, no entanto, produziu uma forma mutante da proteína, o que levou os membros de Contursi afetados a desenvolver Parkinson. Em 27 de maio de 1997, Nussbaum e Polymeropoulos apresentaram um artigo para a Science (atribuindo coautoria à equipe de Duvoisin) que ligava uma pequena mutação em um gene da alfa-sinucleína a uma forma agressiva do Parkinson. Um mês depois (extremamente rápido quando se trata de relatórios de pesquisa médica) o material foi publicado.

Depois de aproximadamente 20 anos, é evidente que a descoberta era transformadora. A mutação rara de Contursi não aparece no DNA de pacientes comuns de Parkinson, mas o papel da alfa­sinucleína provou ser uma pista vital na guerra mais ampla contra a doença.

Na mesma época em que o artigo saiu na Science, a bióloga molecular italiana Maria Grazia Spillantini, pesquisadora da doença de Alzheimer, professora da Universidade de Cambridge, desenvolveu técnicas especiais de coloração utilizando anticorpos para visualizar a alfa-sinucleína no tecido do sistema nervoso central. A cientista decidiu usar o mesmo método para tentar encontrar esse gene em amostras cerebrais de pacientes falecidos com Parkinson comum. E, surpreendentemente, mesmo em indivíduos sem a mutação de Contursi, ela pôde observar uma grande quantidade de alfa-sinucleína nos corpos de Lewy. Eles são encontrados dentro dos neurônios sobreviventes de pessoas com Parkinson e servem para confirmar o diagnóstico após a morte.

Notavelmente, apesar de sua importância patológica, em 1997, ninguém tinha certeza de sua composição. A pesquisadora italiana encontrou a resposta: são compostos em parte de alfa-sinucleína. Estudiosos de várias partes do mundo reconheceram a extrema importância dessa descoberta. Embora a mutação de Contursi não seja responsável pela grande maioria dos casos do distúrbio neurológico, o fato de os corpos de Lewy (o marcador de células neurais doentes e prestes a morrer) estarem carregados daquela proteína sugere que eles podem desempenhar um papel importante na doença.

OUTRAS CÉLULAS

Na Alemanha, o renomado neuroanatomista Heiko Braak, então da Universidade Goethe, em Frankfurt, citou o artigo de 1997 de Maria Grazia Spillantini na Nature. Inspirado pela descoberta de que os corpos de Lewy continham alfa­sinucleína, ele embarcou em um sólido projeto sobre Parkinson, examinando os danos acumulados em pacientes que haviam sobrevivido por diferentes períodos. Braak fez autópsia de corpo inteiro em 41 pessoas com a patologia, em 69 sem e em outros 58 indivíduos para controlar dados relacionados com a idade. Ele investigou os corpos de Lewy e as neurites de Lewy, depósitos nos axônios longos que se projetam para outras células nervosas. E analisou não apenas o cérebro, mas o restante do organismo também. Com a ajuda do recente e poderoso método de Maria Grazia para manchar as alfa-sinucleínas e uma nova técnica de análise microscópica de seções especialmente grossas do tecido neural, o neuroanatomista pôde enxergar claramente o que outros pesquisadores ao longo da história tinham apenas sugerido a distribuição de corpos de Lewy e das neurites de Lewy não se limitava a algumas áreas do mesencéfalo.

Ele percebeu também algo muito mais profundo: a localização da patologia de Lewy parecia mudar à medida que o Parkinson progredia. Pessoas levemente afetadas (aquelas que morriam nos estágios iniciais da doença) apresentavam essa proteína no bulbo olfativo do nariz (que transmite informações relacionadas ao cheiro para o cérebro) e em áreas do nervo vago, uma longa projeção que conecta o intestino com o sistema nervoso central. Nos casos mais avançados, ele observou corpos de Lewy e neurites de Lewy no tronco cerebral também; e, em condições mais graves, na substância negra – um marcador de danos nas células de dopamina. Nos casos ainda mais severos, Braak encontrou a proteína no cérebro anterior e no neocórtex.

Para o cientista, essa seria uma prova de que o Parkinson talvez comece a se desenvolver décadas antes de qualquer tremor ou rigidez aparente. Em sua opinião, é provável que a doença apareça no intestino ou no nariz (desencadeada, provavelmente, por uma infecção) e depois se espalhe insidiosamente pelo cérebro em seis etapas anatômicas. A constipação e a perda do olfato poderiam, assim, ser chamadas de estágio 1 de Braak. O distúrbio comportamental do sono REM ocorreria na fase 2. Os sinais clássicos da patologia (tremores, rigidez, lentidão de movimentos) apareceriam num terceiro tempo, e a perda de equilíbrio no estágio 4. Na fase 5 e 6 de Braak, a doença se espalharia pelo cérebro anterior e pelo neocórtex, causando demência.

Se o neuroanatomista estiver certo, a busca por tratamento quase sempre ocorre de forma tardia. “Os pacientes costumam procurar um neurologista no estágio 3 e 4, um período em que, grosso modo, o cérebro está bem e conservado”, observa o neurocientista britânico Christopher H. Hawkes. Essa teoria, publicada em 2003, foi inicialmente recebida com ceticismo, mas as evidências do papel da alfa-sinucleína cresceriam. Naquele mesmo ano, um grupo de geneticistas da Clínica Mayo e dos NIH anunciou uma descoberta sobre outra família que foi o divisor de águas: o caso dos parentes de Iowa, que aprofundou a relação da doença com a alfa-sinucleína. Ao longo de quase um século, seus descendentes foram estudados por diversos médicos da Clínica Mayo. A geneticista Katrina Gwinn, agora do Ninds, havia se encontrado com um desses profissionais em meados da década de 90. Ela ficou fascinada com esse grupo familiar e chegou a conhecer alguns dos membros. A cientista decidiu acompanhar os genes do Parkinson dessas pessoas, assim como Nussbaum e seus colegas haviam feito com o povo de Contursi. Primeiro, ela pediu ajuda de dois geneticistas britânicos: John Hardy, conhecido por seus estudos sobre Alzheimer, e seu pós-doutorando Matthew Farrer, ambos então da Clínica Mayo do campus da Flórida.

UM FATO INTRIGANTE

A primeira tentativa da equipe de localizar uma mutação falhou – talvez por causa de uma amostra mista – e os pesquisadores decidiram recomeçar o trabalho. O processo usado, chamado de análise de ligação genética, depende de amostra abundante de DNA; por isso Farrer e Katrina Gwinn foram a campo e solicitaram doação de sangue de mais grupos familiares. Em 2007 a equipe já tinha material suficiente para refazer os estudos de laboratório. Um novo membro do grupo, o geneticista Andrew Singleton, então da Clínica Mayo, na Flórida, assumiu a liderança. Conforme seguiam os marcadores genéticos da nova amostra, os pesquisadores percebiam que a localização parecia incluir o gene da alfa-sinucleína encontrado nos parentes de Contursi. Um fato intrigante: os cientistas haviam examinado anteriormente o grupo familiar de Iowa em relação a todas as formas conhecidas de mutação, mas sem encontrar nada.

Com um pouco mais de insistência, o geneticista notou alguns sinais muito estranhos, mas que o deixaram bem animado. “De repente, me ocorreu que a causa da doença poderia estar relacionada com cópias de um gene”, recorda Singleton. Com isso em mente, ele procurou provar que o Parkinson da parentela de Iowa não foi causado por um erro na sequência do DNA em si, como no caso das pessoas de Contursi. Os membros afetados apresentavam o que os geneticistas chamam de variação no número de cópias (CNV). Aqueles com a doença neurodegenerativa tinham três genes alfa-sinucleína típicos repetidos (uma triplicação) e uma duplicação do cromossomo 4. Nessa réplica da estrutura 4, ficava localizado o gene alfa-sinucleína comum. Ou seja, eles apresentavam um total de quatro cópias, em vez das duas habituais; por isso, os indivíduos afetados tinham o dobro da proteína da alfa-sinucleína sendo bombeado para o organismo.

Os cientistas comemoraram a enorme importância dessa descoberta: encontraram uma ligação direta entre a quantidade dessa proteína e a doença. Ficou evidente que não é necessário ter uma mutação para desenvolver Parkinson, apenas um grande volume de alfa-sinucleína.”Foi uma bela surpresa… algo muito inesperado. Mas, assim que chegamos aos resultados, tudo ficou mais claro”, descreve Hardy. Outros pesquisadores da Europa detalharam a linhagem de famílias com membros afetados e que tinham tanto duplicações como triplicações. A doença foi muito mais agressiva e apareceu mais precocemente em pessoas com essa última característica. Outro dado importante: a toxicidade da alfa-sinucleína dependia da dose. Quanto maior a quantidade, mais grave eram os danos causados pelo transtorno neurológico.

Agora, quando penso sobre esses avanços, é estranho imaginar que já houve uma época em que neurocientistas rejeitavam o papel da genética no Parkinson. Desde a descoberta da mutação dessa proteína em 1997, aproximadamente 18 potenciais formas genéticas da doença surgiram, envolvendo dez ou mais genes. Os geneticistas estão confiantes de que seis deles são herdados da maneira clássica, de forma dominante ou recessiva.

Claro, a maioria das pessoas com Parkinson não apresenta uma mutação conhecida, mas pode haver sequências escondidas nos genomas que nos predispõem de alguma forma ao desenvolvimento da patologia. Segundo a proposta de Braak, essa suscetibilidade aumentada pode vir à tona somente após certas infecções ou exposições a toxinas específicas, como indicam algumas pesquisas anteriores. Com a ajuda de chips especiais de genes, os geneticistas rastrearam o DNA de pessoas com Parkinson e o compararam com o de voluntários sadios do grupo de controle. Esses estudos com associação de todo o genoma têm encontrado forte correlação com variações no gene da alfa-sinucleína, bem como relações com alterações no gene que codifica a proteína tau, que está envolvida com o Alzheimer. Compreender essas sequências pode… Bem, não há como dizer aonde esse conhecimento pode levar.

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Autor: Vocacionados

Sou evangélico, casado, presbítero, professor, palestrante, tenho 4 filhos sendo 02 homens (Rafael e Rodrigo) e 2 mulheres (Jéssica e Emanuelle), sou um profundo estudioso das escrituras e de tudo o que se relacione ao Criador.

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