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TREMOR SEM FIM?

A doença de Parkinson ainda é considerada incurável. Pesquisadores procuram ao menos, atenuar seus sintomas por meio da terapia genética, de transplantes celulares e do marca-passo cerebral.

Tremor sem fim

Atlanta, 9 de julho de 1996. Solenemente, Cassius Clay acende a pira olímpica na abertura dos XXVI Jogos de Verão. Mas a mão do antigo campeão mundial de box treme. O mundo é testemunha de um mal que Clay – mais conhecido como Muhammad Ali – compartilha com pelo menos outras 4 milhões de pessoas hoje no mundo. Estamos falando de uma doença cujos sintomas o médico e farmacêutico James Parkinson (1755 – 1824) descreveu pela primeira vez em 1817. Devido ao acentuado tremor de seus pacientes, ele a denominou shaking palsy, ou seja, “paralisia agitante”. Uma designação errônea, já que ela não causa paralisia e nem vem obrigatoriamente acompanhada de tremores. Na verdade, seu principal sintoma é um crescente e generalizado empobrecimento dos movimentos. Parkinson ainda não sabia nada sobre suas causas – e recomendava sangria e aplicação de ventosas.

Se diagnosticada a tempo, a doença pode ser bem controlada com medicamentos em seu estágio inicial. Em um tratamento ideal é possível atenuar os sintomas durante oito a 15 anos – e a expectativa de vida dos afetados permanece quase normal. No entanto, o diagnóstico quase nunca é feito em seu início, pois a doença começa com sintomas pouco específicos, como tensões musculares em um dos ombros ou braços, o que faz as pessoas visitar primeiro o ortopedista, e não o neurologista. Antes dos primeiros distúrbios de movimento, são frequentes cansaço, depressão ou crises repentinas de suor.

Muitas vezes, nada acontece durante anos – podem se passar de nove a 12 anos até a doença se manifestar completamente. Mas, pouco a pouco fica cada vez mais difícil lidar com objetos cujo manejo exige habilidade motora tina, como enfiar linha na agulha. Também o ato de escrever é afetado e a letra dos pacientes vai se tomando menor e de difícil leitura. Por fim, as atividades cotidianas se tomam obstáculos quase intransponíveis, escovar os dentes, pentear os cabelos, amarrar os sapatos, abotoar a camisa. A longo prazo, os doentes precisam de acompanhamento e sua qualidade de vida diminui sensivelmente.

Às dificuldades motoras somam-se problemas psíquicos, assim como os movimentos, os processos mentais ficam mais lentos. O fluxo de pensamentos se torna vagaroso, a fala soa arrastada e baixa. Cerca de um em cada dois pacientes é depressivo ou tem distúrbios de ansiedade, além disso, um em cada três sofre crises de demência.

Depois do mal de Alzheimer, Parkinson é a doença neurodegenerativa mais comum do mundo ocidental: aproximadamente 4 milhões de pessoas são afetadas no mundo todo, segundo estimativas da Organização das Nações Unidas (ONU). Apesar de também existirem parkinsonianos de 30 a 40anos, a doença é típica da velhice e atinge principalmente homens. Cerca de 1% das pessoas com mais de 60anos tem Parkinson e tal probabilidade aumenta l% a cada década de vida. Com expectativa de vida crescente e taxa de natalidade progressivamente menor, haverá no futuro cada vez mais doentes. Crianças nascidas hoje devem viver em média 90 anos, e calcula-se que cerca de 7,5% delas terão a doença até chegar a essa idade. Nesse cenário, a pesquisa médica tem sido cada vez mais desafiada a descobrir as causas do mal e desenvolver tratamentos efetivos. Apesar de progressos significativos já terem sido alcançados nos últimos anos, as causas da doença permanecem obscuras.

Desde os anos 60 sabe-se que as células nervosas do mesencéfalo se atrofiam com a doença. Os mais afetados por essa perda são os gânglios basais, situados abaixo do telencéfalo, responsáveis pelo controle da execução de movimentos automáticos. Ao escorregarmos em uma casca de banana, quase sempre um rápido movimento de equilíbrio – coordenado inconscientemente pelos gânglios basais – nos protege da queda. Se, por outro lado, quiséssemos controlar tudo conscientemente pelo telencéfalo, o processo levaria muito mais tempo – nós cairíamos muito mais vezes de cara no chão.

Entre os gânglios basais encontra-se a substância negra, que deve seu nome à grande concentração de pigmentos escuros, a melanina. Suas células nervosas altamente especializadas, que perfazem aproximadamente 1% do volume cerebral, produzem a dopamina – uma das mais importantes substâncias transmissoras do cérebro. Responsável principalmente pela regulação de todos os movimentos corporais, esse neurotransmissor atua como inibidor e também como ativador sobre outras áreas menos importantes como por exemplo o corpo estriado, que repassa os sinais para o telencéfalo. Pacientes com Parkinson perdem entre 20 e 25 mil dessas células nervosas dopaminérgicas.

Na ausência de dopamina o controle de estímulos no mesencéfalo não funciona corretamente. O paciente fica rígido, só consegue controlar seus movimentos com dificuldade e caminhar se transforma em um esforço quase insuperável. Sequer passar por locais estreitos, fica paralisado de repente – os clínicos denominam esse temido fenômeno de freezing.

 COMANDANTE INVISÍVEL

O tálamo, uma área de conexão do mesencéfalo, também depende da dopamina. Em estado saudável, ali aparentemente reina o caos – os neurônios trabalham desordenadamente. Porém, se o nível dopaminérgico cai, as células nervosas reagem de forma peculiar, sincronizam suas atividades – como sob ordens de um comandante invisível – e passam a trabalhar sincronicamente. Como consequência, os dedos, as mãos ou as pernas começam a tremer. Médicos descobriram tal fenômeno quando extraíram por engano parte do tálamo de um paciente: após a operação, o tremor em estado de descanso desapareceu.

Na maioria dos casos não é possível encontrar o causador da atrofia neuronal. Apenas em raras ocasiões pode-se rastrear uma meningite ou um tumor que sufoca a substância negra. Esses poucos casos são facilmente revelados por tomografia computadorizada ou ressonância magnética; nos pacientes típicos de Parkinson, no entanto, as imagens cerebrais raramente apresentam anomalia. Os casos da doença que atinge frequentemente boxeadores como Muhammad Ali, cujos cérebros foram constantemente expostos a golpes, também são considerados exceções. Outros fatores de risco possíveis são substâncias nocivas ao ambiente como pesticidas e metais pesados.

Entre 5% e 10% dos pacientes têm um defeito genético. Nesse caso, o mal se manifesta bem cedo. Se a doença afeta algum parente próximo, o risco é dobrado. Até agora foram identificados nove lócus gênicos envolvidos no surgimento da doença de Parkinson. Pelo menos quatro desses genes participam da produção de proteínas dentro da célula. Por esse motivo, vários neurologistas partem do princípio de que a doença tem como base uma sobrecarga dos neurônios com suas próprias proteínas. Se elas não podem mais ser eliminadas nem transformadas, a célula literalmente é sufocada pelos produtos de seu próprio metabolismo. Um outro gene controla a produção de energia pelas mitocôndrias. Se essas “usinas elétricas” das células deixam de funcionar, vários processos produtivos se paralisam – entre eles, a produção de dopamina.

O estudo das bases genéticas modificou nossa visão do problema, de um lado, percebemos que a doença de Parkinson não pode ser atribuída a uma causa apenas, e de outro, abrem-se novas possibilidades de diagnóstico. Cientistas esperam que, no futuro, a doença possa ser reconhecida precocemente por meio de um teste genético. Já se fala em tratamentos baseados em engenharia genética, mas até agora nenhum deles saiu da fase experimental. O plano é inserir genes no mesencéfalo do paciente através de vírus especialmente manipulados. Lá, os genes devem, por exemplo, ativar determinadas enzimas que liberam ou transportam dopamina. Os primeiros testes com animais já tiveram bons resultados – possivelmente este será um caminho pelo qual os sintomas da doença poderão ser atenuados ainda mais drasticamente.

Os pesquisadores estão introduzindo fatores neurotróficos – compostos que promovem o crescimento e a diferenciação neuronal – no cérebro. Esses agentes não só aliviam os sintomas como prometem proteger os neurônios dos danos e recuperar os que já foram prejudicados. Uma linha de pesquisa em animais sugere que uma família de proteínas chamada fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF; do inglês gliaI cell – derived neurotrophic factor) pode aumentar a sobrevivência de neurônios dopaminérgicos lesionados e reduzir drasticamente os sintomas parkinsonianos. Em macacos, essa substância conseguiu estimular a regeneração celular e interromper o declínio da formação de novos neurônios.

Em 2002, Stephen Gill e seus colegas já arriscaram testá-la em seres humanos no Hospital Frenchay, em Bristol, Inglaterra: o grupo administrou o GDNF por um cateter diretamente no corpo estriado, principal receptor dos gânglios de base da dopamina secretada pelos neurônios da substância negra, de cinco pacientes com Parkinson em estágio avançado. E vejam só: os sintomas realmente recuaram e a produção de dopamina aumentou. Em um dos pacientes, hoje falecido, os médicos comprovaram, até mesmo novos axônios neuronais. Mas muitos cientistas ainda mantêm- se reservados em seus prognósticos sobre a terapia genética. Ainda há poucos experimentos para avaliar sua efetividade e seus riscos.

Sendo assim, por enquanto, entre os métodos à escolha figuram apenas os medicamentos clássicos, entre os quais, no entanto, não há nenhum capaz de realmente curar a doença. O tratamento dos sintomas, porém, melhorou muito nos últimos 30 anos. O desenvolvimento da, L- Dopa, um estágio preliminar da dopamina que se transforma em dopamina no cérebro, foi o avanço mais revolucionário. Contrariamente à dopamina pura, a L- Dopa atravessa a barreira hematoencefálica – um revestimento de pouca permeabilidade dos vasos cerebrais que impede a penetração de substâncias nocivas no sensível órgão. Por isso, a L-Dopa pode ser simplesmente tomada na forma de comprimido.

Os primeiros resultados da L- Dopa impressionam: o medicamento devolve a autonomia de movimentos aos pacientes e lhes possibilita voltar a viver ativamente. No entanto, após alguns anos de tratamento, fica cada vez mais difícil calcular a quantidade ideal de L- Dopa, pois os receptores dopaminérgicos da região neuronal visada, o corpo estriado, tornam-se extremamente sensíveis com a evolução da doença. Apenas poucos neurônios dopaminérgicos continuam disponíveis para equilibrar as variações do nível de dopamina. Quando há uma overdose de L – Dopa, os movimentos se tornam exagerados e incontroláveis – a chamada discinesia. Por outro lado, uma dose menor que a necessária leva a um bloqueio completo. Muitos pacientes acham tal alternância entre essas fases “on” e “off” mais estressante que os sintomas originais da doença.

Uma alternativa são as substâncias da classe das agonistas da dopamina que imitam a sua função. Anualmente há uma enorme variedade de substâncias desse tipo no mercado. Mesmo que não tenham efeito tão forte quanto a, L – Dopa no início, a longo prazo, elas se mostram eficientes, são mais fáceis de dosar e a inutilizavam. Desde metade dos anos 90, surgiram opções mais elegantes. Veio da França a estimulação cerebral profunda, os cirurgiões implantam um eletrodo em um dos dois alvos dos gânglios de base – os gânglios basais ou o núcleo subtalâmico – ligado a um dispositivo que gera impulsos, implantado no tórax. Dessa forma a atividade do tálamo deve ser interrompida por meio de pequenos choques dirigidos.

A operação é extremamente complicada e demanda um trabalho de precisão milimétrica. O eletrodo não pode atingir um vaso em hipótese alguma. Há a ameaça de hemorragias cerebrais – que teriam como consequência uma paralisia ou um derrame. Felizmente, tais complicações raramente surgem. Como o cérebro não tem receptores de dor, os cirurgiões realizam a intervenção com o paciente em estado consciente. Uma vantagem decisiva, pois assim os médicos podem lhe lazer perguntas ou pedir que conte uma história durante a operação – e ter assim certeza de que não estão prejudicando nenhuma área cerebral importante. Por fim, o eletrodo é conectado a um marca-passo através de um cabo invisível sob a pele. O dispositivo normalmente emite impulsos de 90 microssegundos e 3 volts até 185 vezes por segundo. A caixinha, do tamanho de um maço de cigarros, é colocada sob a clavícula ou a pele da barriga, a troca de bateria a cada três a seis anos se dá sem complicações.

Se a operação for bem-sucedida, o paciente vive uma mudança impressionante que chega a lembrar um filme de ficção científica, um assistente opera um controle remoto e o paciente, que antes mal conseguia se movimentar, perde a rigidez e atravessa a sala lepidamente.

O procedimento parece muito promissor, o efeito da estimulação no núcleo subtalâmico se mantém estável por anos, de forma que a dose dos medicamentos muitas vezes pode ser reduzida pela metade. Porém, a estimulação permanente afeta também as áreas cerebrais vizinhas podendo causar sensação de surdez, distúrbios de fala ou problemas de equilíbrio. Portanto, cientistas trabalham para criar um marca-passo que trabalhe de forma mais cuidadosa, supervisionando o tálamo permanentemente e só o estimulando quando necessário.

TRATAMENTO DE LONGO PRAZO

O objetivo das pesquisas continua a ser o tratamento das causas da doença. A solução mais próxima parece ser a simples substituição das células atrofiadas. No entanto, as primeiras tentativas com células da medula supra- renal do próprio paciente não tiveram o resultado desejado, nem mesmo a implantação de tecidos de cérebros de suínos.

Até hoje quase todas as tentativas de curar a doença de Parkinson através do transplante celular fracassaram. Além da rejeição ao tecido estranho, o principal problema é a transferência do número correto de células. Em alguns casos de sucesso, o efeito placebo parece ter tido um papel importante: Cynthia McRae da Universidade de Denver fez seus pacientes acreditarem que havia implantado neles novas células nervosas. Um ano após essa operação fictícia ela ainda pôde observar uma melhora significante dos sintomas. Pesquisadores coordenados por Fabrízio Benedeni da Universidade de Turim injetaram uma solução com sal de cozinha em pacientes com Parkinson. Após o procedimento, seus movimentos musculares melhoraram e até mesmo a atividade de alguns neurônios aumentou significativamente.

Esperançosa parece ser a implantação de células epiteliais pigmentares capazes de produzir L-Dopa. Elas são encontradas na retina de fetos abonados e podem ser facilmente reproduzidas em cultura. Ligadas aos chamado msicrocamer, esferas de proteína microscópicas, o sistema imunológico quase não percebe as células implantadas, o que diminui o risco de rejeição. Com a retina de um único prematuro podem ser tratados 200 pacientes de Parkinson. Depois do sucesso de um estudo piloto com seis pessoas, o procedimento está sendo testado em 50 pacientes nos Estados Unidos.

Além disso, os médicos depositam grandes esperanças nas células-tronco que conseguem se transformar em diferentes tipos de células com funções específicas. Essas desejadas multifuncionais existem não apenas em embriões, mas também no organismo adulto. Uma grande reserva fica na chamada zona subventricular do mesencéfalo onde se formam novas células nervosas a fim de manter a plasticidade do cérebro. Principalmente o hipocampo, indispensável para a função da memória, responde pelo acréscimo regular de novas células.

A chamada célula C representa um estágio intermediário entre as células nervosas e as células-tronco. O grupo de trabalho de Marburg liderado por Günter Hoglinger e Wolfgang Oertel conseguiu demonstrar que o crescimento dessas células reage à dopamina. Se a produção de dopamina é interrompida em ratos, são produzidas menos células C. Como a dopamina nos seres humanos também estimula a divisão das células-tronco, forma-se um ciclo vicioso nos pacientes de Parkinson: devido à perda das células produtoras de dopamina, seu cérebro torna-se incapaz de substituir as células nervosas atrofiadas.

Pesquisadores coordenados por Jun Takahashi da Universidade de Kyoto, no Japão, tentam transformar células-tronco embrionárias através de processos de crescimento naturais em neurônios dopaminérgicos para só então transplantá-los. No início deste ano eles conseguiram o primeiro resultado positivo com macacos. Porém, antes que o tratamento de Parkinson com células-tronco embrionárias possa se aproximar de um estágio tecnicamente factível, há ainda várias perguntas a serem respondidas.

Está claro que todos esses casos tratam de possibilidades futuras. E não apenas o tratamento médico, mas também o ambiente em que vive o paciente têm um papel importante para o desenvolvimento da doença. Estar cercado de cuidados pode muitas vezes reduzir espantosamente os sintomas psíquicos, enquanto a fisioterapia regular estimula a capacidade de movimentação.

Muitos doentes revelam-se grandes inventores quando se trata de administrar sua rotina. Eles ouvem música em um walkman para falar mais alto e claramente; desenhos no tapete os ajudam a se concentrar em seu caminho. Hoje, a indústria oferece sistemas ópticos para reduzir o grande risco de quedas, integrado em óculos especiais, o sistema denominado “Park Aid projeta desenhos gráficos no campo de visão do paciente a fim de facilitar a sua orientação espacial. E IBM desenvolveu um mouse especial que possibilita aos pacientes trabalhar ao computador sem tremores.

O grupo coordenado por Alfons Schnitzler, da Universidade de Dusseldorf, também trabalha com técnicas de vídeo. Para facilitar o controle de sintomas, os pesquisadores instalaram câmeras nos apartamentos de cem pacientes. O que à primeira vista lembra um Big Brother possibilita a observação do ambiente caseiro, os pacientes apresentam sua mobilidade quatro vezes ao dia, o que faz com que o médico possa decidir a distância se os seus sintomas se modificaram. Se for este o caso, então a dose de medicamentos provavelmente precisa ser readequada. O ajuste leva normalmente duas semanas na clínica, o que aumenta consideravelmente os custos. No entanto, um estudo de controle ainda precisa comprovar o quanto este método realmente funciona.

Por fim, fica a pergunta sobre o que as pessoas saudáveis podem fazer para evitar o mal. Como no caso da maioria das doenças, movimentação corporal não faz mal algum – a não ser que se trate de boxe. Pelo menos para homens, o grupo de trabalho de Alberto Aschiero, da Escola de Saúde Pública de Harvard, em Boston, pôde comprovar em 2005 que a atividade esportiva reduz pela metade o risco do surgimento da doença. Em que se baseia tal proteção, ainda não está claro. Talvez o esporte eleve o nível de dopamina – um efeito que também foi atribuído à nicotina recentemente. Nancy Pedersen, do Instituto Karolinska, de Estocolmo, também pôde comprovar em 2004 aquilo que pesquisadores da Universidade de Magdeburg, coordenados por Wiebke Hellenbrand, descobriram em 1997, amantes do cigarro aparentemente são vítimas menos frequentes da pérfida paralisia agitante. Os fumantes teriam então nova desculpa.

 

Autor: Vocacionados

Sou evangélico, casado, presbítero, professor, palestrante, tenho 4 filhos sendo 02 homens (Rafael e Rodrigo) e 2 mulheres (Jéssica e Emanuelle), sou um profundo estudioso das escrituras e de tudo o que se relacione ao Criador.