PSICOLOGIA ANALÍTICA

RELÓGIOS INTERNOS

Não é só o cérebro que mantém as várias partes do corpo em sincronia. Genes no fígado, pâncreas e em outros tecidos também têm essa função. Erros de timing podem levar à depressão e outras doenças.

Relógios internos3

Qualquer pessoa que já tenha voado para o leste ou para o oeste a cerca de 900 km/h por algumas horas experimentou, em primeira mão, o que acontece quando o relógio interno do corpo não coincide com o fuso horário em que ele se encontra. Pode demorar até uma semana para a superação do efeito jet lag, o cansaço resultante da diferença de fuso, dependendo de o relógio mestre, profundamente aninhado no cérebro, precisar ser adiantado ou atrasado para sincronizar quando o corpo e o cérebro querem dormir por estar escuro lá fora. Ao longo dos últimos anos, no entanto, cientistas descobriram, com surpresa, que, além do relógio mestre no cérebro, o corpo depende de múltiplos relógios regionais localizados no fígado, pâncreas e em outros órgãos, mesmo no tecido adiposo do corpo. Se qualquer um desses relógios periféricos entrar em dissintonia com o relógio mestre, a desordem pode preparar o cenário para problemas como obesidade, diabetes, depressão ou outras disfunções complexas.

Nós, Summa e Turek, temos nos dedicado a explorar as particularidades de como esses relógios periféricos funcionam e identificar os genes que regulam suas atividades. O primeiro gene relógio foi isolado, ou clonado, de moscas-das-frutas em 1984.  Um de nós (Turek) integrou a equipe que, em 1997, clonou e identificou um gene relógio diferente, o primeiro descoberto em mamíferos. De acordo com a última contagem, pesquisadores de todas as partes do mundo identificaram dezenas de genes que ajudam o corpo a acompanhar a passagem do tempo.

Pesquisas em nosso laboratório têm se concentrado em camundongos, mas genes relógio circadianos foram identificados em uma surpreendente variedade de organismos vivos, de bactérias e moscas-das-frutas a humanos. Muitos deles parecem similares em uma ampla gama de espécies, sinal de que têm sido essenciais à sobrevivência no decorrer da evolução.

O maior progresso alcançado até agora foi na identificação do papel de relógios biológicos em distúrbios metabólicos, o conjunto de processos com os quais o corpo converte alimentos em energia e armazena “combustível” para uso posterior. Entre as descobertas mais surpreendentes: quando você se alimenta, tão importante quanto isso é o que você consome para regular o peso. É claro que ritmos circadianos não explicam todos os aspectos dessas condições complexas, mas ignoramos os vários relógios do corpo por nossa própria conta e risco. O conhecimento crescente desses ritmos poderia mudar radicalmente o modo como doenças serão diagnosticadas e trata- das no futuro, melhorando a capacidade das pessoas de manter sua saúde.

 Dos organismos mais complexos aos mais simples, toda a vida na Terra é regida por ritmos circadianos, que harmonizam com o dia de 24 horas. Esses ciclos circadianos são até encontrados entre as formas de vida mais primitivas: cianobactérias, algas unicelulares verdes azuladas agora amplamente difundidas por diversos hábitats. Esses organismos obtêm energia solar pela fotossíntese e usam luz para ativar a produção de moléculas orgânicas e oxigênio a partir de dióxido de carbono (CO2) e água.

Um relógio interno permite que cada cianobactéria prepare seu mecanismo fotossintético para entrar em ação antes do nascer do sol, o que lhe permite começar a captar energia assim que a luz começa a brilhar, além de lhe dar uma vantagem sobre organismos celulares que apenas respondem à luz. Da mesma forma, o relógio permite que as cianobactérias “desliguem” a fotossíntese quando o sol se põe. Desse modo, elas podem evitar o desperdício de energia e de outros recursos em sistemas que não funcionam à noite. E, assim, recursos podem ser desviados para reações mais adequadas à escuridão, como replicação e reparo de DNA, eventualmente comprometido pela radiação ionizante dos raios solares.

DIABETES E OBESIDADE

Cepas bacterianas portadoras de mutações em diferentes genes relógio podem passar dos habituais ciclos de 24 horas para ativar e desativar genes para períodos, ou amplitude de ciclo de 20, 22 e, às vezes, até 30 horas de duração. Em estudos que agruparam células de acordo com seus ciclos alterados, Carl Johnson e seus colegas da Universidade Vanderbilt, no Tennessee, mostraram, em 1998, que cianobactérias com amplitude de ciclo igual ao da luz ambiental superavam o desempenho das que tinham dessincronização. Em um ciclo de luz/escuridão de 24 horas, por exemplo, cianobactérias normais crescem mais rapidamente e se dividem com mais sucesso que mutantes com um ciclo de 22 horas. Mas, quando a equipe de Johnson ajustou esse ciclo artificialmente para 22 horas, essas mesmas mutantes sobreviveram melhor que bactérias normais. Esses experimentos demonstraram claramente, pela primeira vez, que a capacidade de coordenar adequadamente ritmos metabólicos internos a ciclos ambientais melhora a aptidão.

Embora o mecanismo do relógio humano dependa de genes diferentes dos encontrados em cianobactérias, nosso maquinário circadiano compartilha muitas outras similaridades com essas algas verde azuladas, sugerindo que os dois processos surgiram separadamente, durante a evolução, para atender às mesmas necessidades e funções biológicas.

De início, pesquisadores presumiram que havia apenas um único relógio agindo como um metrônomo para regular miríades de processos biológicos em todo o corpo. Na década de 70, eles rastrearam e associaram esse suposto relógio ao núcleo supraquiasmático do cérebro, pouco acima de onde os nervos ópticos se cruzam. Mas há uns 15 anos começaram a aparecer sinais de que mecanismos cronológicos subordinados também existiam em outros órgãos, tecidos e células individuais. Cientistas começaram a encontrar evidências de que os mesmos genes relógio ativos no cérebro se ligavam e desligavam periodicamente nas células individuais do fígado, rins, pâncreas, coração e outros tecidos. Agora sabemos que esses relógios celulares regulam a atividade de 3% a 10% e, em alguns casos, talvez até 50% dos genes em vários tecidos.

Mais ou menos na mesma época, vários cientistas começaram a se perguntar se ritmos circadianos desempenhavam algum papel no processo de envelhecimento. Turek pediu a Amy Easton, então uma estudante de graduação, na Universidade North western, que realizasse alguns experimentos em camundongos com mutações no gene Clock (gene relógio). Enquanto examinava o comportamento diário de corridas em animais mais velhos, ela percebeu que eles tendiam à obesidade, com dificuldades para entrar nas rodas de corrida em suas gaiolas. Essa observação nos inspirou a concentrar parte dos nossos esforços de pesquisa em metabolismo e ritmos circadianos. Em uma série de testes, publicados na revista Science, demonstramos uma relação entre alterações no gene Clock e o desenvolvimento de obesidade e síndrome metabólica, um conjunto de anomalias fisiológicas que coloca seus portadores em maior risco de doenças cardíacas e diabetes. Para ser diagnosticada com síndrome metabólica, uma pessoa deve apresentar pelo menos três das seguintes condições: excesso de gordura na região abdominal, em vez de nos quadris; elevados níveis de gorduras triglicérides no sangue; baixos níveis de HDL, o chamado colesterol bom, no sangue; hipertensão arterial; e níveis altos de glicose no sangue, indicativo de dificuldade para processar açúcar.

Esse trabalho gerou um interesse explosivo nos efeitos de ritmos circadianos no metabolismo. Estudos anteriores de pessoas que trabalham em turnos alternados e sofrem de um desalinhamento crônico entre seus relógios internos e o dia solar haviam mostrado que elas correm maior risco de desenvolver doenças metabólicas, cardiovasculares e gastrointestinais, entre outras. Mas quem trabalha em turnos fixos também costuma apresentar outros comportamentos insalubres, como insuficiência de sono, má alimentação e falta de exercícios físicos. Por essa razão, pesquisadores tiveram dificuldade em distinguir causa e efeito. Ao fornecerem evidências genéticas que associavam o relógio interno e a saúde metabólica, os camundongos porta- dores de genes Clock mutantes ajudaram a impulsionar o estudo de ritmos circadianos para um estágio molecular mais preciso que permite conclusões mais definitivas.

CICLOS DO METABOLISMO

Pouco depois de terem entendido que ritmos circadianos ajudam a regular o metabolismo, pesquisadores começaram a estudar o relógio periférico encontrado no fígado, que desempenha um papel fundamental em metabolismo. Em 2008, Katja Lamia, Kai-Florian Storch e Charles Weitz, na época na Harvard Medical School, conduziram experimentos com camundongos nos quais um gene importante do relógio circadiano havia sido apagado apenas em células hepáticas. Ao contrário de pessoas, camundongos são ativos principalmente à noite e dormem durante o dia, mas à parte isso o ciclo sono-vigília é regulado de modo similar. Em essência, esses animais não tinham relógio no fígado e relógios normais em outras partes do corpo. Durante seu período de descanso diurno, quando não se alimentam tanto, camundongos passavam por prolongados episódios de hipoglicemia, ou níveis baixos de açúcar no sangue. Essa queda é perigosa porque o cérebro pode entrar em colapso em poucos minutos se não receber glicose suficiente para atender às suas demandas de energia.

Experimentos posteriores mostraram que esses níveis baixos de glicose ocorriam por- que os ritmos, que normalmente controlam o momento em que o fígado produz e secreta moléculas de açúcar no sangue, haviam desaparecido. Portanto, o relógio do fígado contribui para a manutenção de níveis normais de glicose no sangue ao longo do dia, garantindo uma fonte constante e adequada de energia para sustentar as contínuas funções do cérebro e do conjunto do organismo. Assim, não é surpresa que um sistema “contra regulatório” seja necessário para limitar glicose excessiva no sangue em resposta à alimentação. O principal hormônio responsável por isso é a insulina, produzida pelas chamadas células beta, encontradas no pâncreas. Depois que uma pessoa ingere uma refeição, glicose entra na corrente sanguínea e dá início à secreção de insulina. Esse hormônio age como um “freio” sobre níveis de açúcar ascendentes ao promover a remoção de glicose e seu armazenamento nos músculos, fígado e em outros tecidos.

Como um follow-up, Billie Marcheva e Joseph T. Bass – membro original, com Turek, da equipe de pesquisa do metabolismo circadiano na Universidade North western – realizaram uma série de estudos para determinar o papel do relógio biológico no pâncreas. Eles descobriram que o relógio pancreático é fundamental para manutenção de níveis de açúcar normais no sangue e que a interrupção do funcionamento desse relógio compromete a função do órgão, resultando em diabetes. Essa é uma disfunção metabólica em que o corpo produz insulina de maneira insuficiente ou é insensível a ela. O resultado disso é que uma quantidade excessiva de açúcar acaba bloqueada fora das células, flutuando na corrente sanguínea.

Marcheva e Bass começaram a examinar tecido pancreático isolado de camundongos com mutações em genes do relógio circadiano. Verificaram que a quantidade de insulina secretada em resposta ao estímulo de glicose era drasticamente reduzida. Em seguida, criaram camundongos em que o relógio só havia sido suprimido no pâncreas. Os animais desenvolveram diabetes precocemente e exibiram uma profunda redução na secreção de insulina.

Esses exemplos ilustram um ponto chave sobre a função de relógios em diferentes tecidos: eles podem ter papéis acentuadamente diferentes. Em casos como o fígado e o pâncreas, até regulam processos fisiológicos opostos. Mas, quando integrados em um sistema operacional, esses relógios de tecidos sincronizam precisamente seus timings para manter a homeostase (estado de equilíbrio) do corpo; ou seja, eles garantem níveis relativamente estáveis de moléculas essenciais em face de condições variáveis no ambiente externo. Avançando-se mais um passo, o relógio mestre circadiano pode ser conceitua- lizado como um maestro de uma orquestra que mantém múltiplos tecidos periférico os instrumentos – adequadamente sintonizados, ou cronometrados, entre si e em relação ao meio ambiente, otimizando o funcionamento do sistema.

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MÚLTIPLOS PAPÉIS

Outra descoberta abrangente é que o relógio em um dado tecido pode afetar mais de um processo nele. De fato, cada relógio pode regular múltiplos processos. O relógio do fígado, por exemplo, regula redes inteiras de genes necessários para a produção e o metabolismo de glicose. Além disso, em 2011 Mitch Lazar, da Universidade da Pensilvânia, e seus colegas demonstraram que o relógio do fígado determina também quanta gordura se acumula em células hepáticas.

Nesse caso, Lazar e seus colaboradores determinaram que um gene relógio chamado Rev-erba age como um timer para uma enzima que controla o acesso às instruções genéticas encontradas dentro da molécula de DNA. A enzima-alvo em questão, histona deacetilase 3 (HDAC3), afeta o processo que leva determinados filamentos de DNA a serem enrolados em espirais tão comprimidas que a informação hereditária interna não pode ser utilizada pela célula para impulsionar seus processos biológicos.

Ao empregarem um truque genético, Lazar e sua equipe mostraram que bloquear o gene relógio Rev-erba, que por sua vez impediu a atividade da enzima HDAC3, resultou no desenvolvimento de uma condição conhecida como esteatose hepática, ou fígado gorduroso. Ocorre que uma das funções da enzima HDAC3 é desligar os genes que controlam a produção de moléculas lipídicas durante a noite – quando camundongos são ativos e precisam usar suas reservas de gordura para energia. A perda do gene relógio provoca o declínio da quantidade de HDAC3, o que deixa os genes responsáveis pela síntese de gorduras no fígado presos na posição “ligada”, ou “ativa”. Essa hiperatividade, por outro lado, provoca um acúmulo e uma deposição anormais de gordura em células hepáticas, processo que interrompe, ou impede, a função adequada do fígado e geral- mente acompanha a obesidade e o diabetes.

 NA HORA ERRADA

Genes relógio funcionam também em tecido adiposo e afetam múltiplos processos metabólicos a partir de lá. Além de servir como depósito de armazenamento de energia, a gordura funciona como um órgão endócrino pela produção do hormônio leptina; isto é, ela secreta hormônios no sangue que alteram as atividades de outros órgãos no corpo. Georgios Paschos e Garret FitzGerald, na época ambos na Universidade da Pensilvânia, e seus colegas recentemente criaram camundongos geneticamente alterados, desprovidos de um relógio intacto em células de gordura – adipócitos – e descobriram que os animais desenvolveram obesidade e mudaram seus padrões normais de alimentação para o período diurno. Como resultado, moléculas lipídicas circulavam por seus corpos na hora “errada”, interferindo na capacidade de seus cérebros de regular o timing e a ingestão de alimentos. Essa mudança no comportamento alimentar parece ser específica para animais desprovidos de relógio adipócito, porque camundongos com relógios pancreáticos ou hepáticos eliminados retêm ritmos normais de alimentação.

A comprovação de que esses animais mudaram seus padrões alimentares e ganharam peso excessivo sem relógios em adipócitos coincide com estudos anteriores demonstrando que o timing da ingestão de alimentos pode ter um efeito significativo na eficiência com que o corpo armazena e utiliza o combustível que consome. De fato, em 2009 Deanna Arble, então aluna de graduação que trabalhava conosco na North western, relatou que camundongos com acesso a uma dieta rica em gordura apenas durante a hora “errada” do dia engordaram significativamente mais que animais alimentados com a mesma dieta durante a fase escura. Essas diferenças de peso persistiram, apesar de ingestões calóricas totais e atividades físicas similares em cada grupo.

Mais recentemente, Satchidananda Panda e seu grupo, no Instituto Salk para Estudos Biológicos, em La Jolla, na Califórnia, ampliaram essas descobertas ao mostrar que restringir a ingestão de uma dieta rica em gorduras a uma “janela” de oito horas durante o período normal de alimentação – fase escura – de camundongos impediu obesidade e disfunção metabólica, sem nenhuma redução em ingestão calórica. De fato, os perfis de saúde metabólica desses animais foram similares aos dos camundongos tratados comum a dieta de baixa gordura. O benefício parece resultar de uma coordenação melhorada dos ciclos metabólicos no fígado e em outros tecidos.

Curiosamente, esses experimentos em camundongos podem ser relevantes para pessoas com síndrome alimentar noturna, distúrbio em que elas consomem um excesso calórico à noite e desenvolvem obesidade ou síndrome metabólica, ou ambas. Talvez essa condição surja, em parte, de um defeito na regulagem do timing circadiano de fome, assincronia que poderia predispor pacientes ao ganho de peso e ao desajuste, ou desregulação, de seus processos metabólicos.

Recentemente, um estudo com pessoas que fazem regimes alimentares, liderado por Marta Garaulet, da Universidade de Múrcia, na Espanha, e Frank Scheer, da Universidade Harvard, encontrou uma associação entre o horário (timing) do almoço e sucesso na per- da de peso. Pessoas que almoçavam mais cedo tenderam a perder mais quilos durante a dieta que as que se alimentavam mais tarde. São necessárias mais pesquisas clínicas para verificar se os horários da alimentação influenciam o desenvolvimento de obesidade, diabetes e outras condições relacionadas, mas descobertas desse tipo acenam com a possibilidade de que, algum dia, estratégias de alimentação circadiana talvez possam servir como complementos não farmacológicos inteiramente novos para regimes de tratamento-padrão.

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MEDICINA CIRCADIANA

Outros trabalhos com humanos sugerem que estudos detalhados de seus ritmos circadianos talvez possam, futuramente, produzir um conhecimento mais profundo sobre seus distúrbios metabólicos, levando a tratamentos mais adequados. Till Roenneberg e seus colegas, da Universidade Ludwig Maximilian, de Munique, na Alemanha, por exemplo, estudaram os padrões de sono de milhares de pessoas ao redor do mundo e descreveram uma forma comum de perturbação circadiana crônica, que chamam “jet lag social”, ou “diferença de fuso horário social”. Representando a diferença horária entre ciclos habituais de sono durante a semana de trabalho – ou escola – e o tempo livre nos fins de sema- na, essa medida fornece uma quantificação da perturbação semanal do relógio interno. Esse desajuste pode ser equivalente a viajar por três ou quatro zonas de fusos horários duas vezes por semana para alguém que acorda às 6 horas da manhã em dias úteis e dorme até as 9 horas ou 10 horas nos fins de semana. Os pesquisadores descobriram uma associação positiva entre a magnitude do jet lag social e o índice de massa corporal, sugerindo que a perturbação de ciclos circadianos contribui para ganho de peso.

Além de se aprofundarem ainda mais na compreensão dos mecanismos subjacentes à conexão entre genes relógio e distúrbios metabólicos, pesquisadores recentemente produziram resultados estimulantes que ligam ritmos circadianos a muitas outras condições. Foram encontrados vínculos entre per- turbação ou interrupção circadiana e doenças do coração e do estômago, além de vários tipos de câncer, distúrbios neurológicos e doenças neurodegenerativas e psiquiátricas, entre outros. De fato, um pequeno número de estudos menores sugere que, em alguns casos, ciclos de sono perturbados podem ser uma causa contribuinte, e não apenas um efeito, de depressão severa em pessoas já propensas. Da mesma forma, experimentos com camundongos e hamsters ao longo dos últimos cinco anos mostraram que condições parecidas com jet lag crônico prejudicam o aprendizado e a memória e bloqueiam estruturas neuronais em certas regiões do cérebro. A compreensão mais profunda do papel que nossos relógios internos desempenha no organismo tem o potencial de revolucionar a medicina. O bom conhecimento do funcionamento ideal dos relógios, como quando é melhor ativar e desativar a produção de glicose ao longo das 24 horas do dia, poderá levar ao desenvolvimento do que chamamos “medicina circadiana”. Acreditamos que médicos capazes de incorporar com mais eficiência informações sobre ritmos circadianos e ciclos de sono-vigília em seus diagnósticos e tratamentos de doenças estarão em posição mais vantajosa para melhorar a saúde, prevenir doenças e maximizar os benefícios das terapias de que seus pacientes necessitam.

 Cientistas da Universidade da Pensilvânia descobriram recentemente que os ritmos hepáticos determinam, entre outros processos, o acúmulo de gordura no fígado.

Há indícios de relação entre o horário do almoço e o sucesso de dietas voltadas para perda de peso; experimentos mostraram que pessoas que almoçam mais cedo tendem a perder mais quilos que as que se alimentavam mais tarde.

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KEITH C. SUMMA – é doutorando em medicina e em filosofia, pesquisador na Universidade North western.

FRED W. TUREK – é neurobiólogo e diretor do Centro para Sono e Biologia Circadiana na mesma instituição, é presidente fundador da Sociedade de Pesquisa sobre Ritmos Biológicos.

Autor: Vocacionados

Sou evangélico, casado, presbítero, professor, palestrante, tenho 4 filhos sendo 02 homens (Rafael e Rodrigo) e 2 mulheres (Jéssica e Emanuelle), sou um profundo estudioso das escrituras e de tudo o que se relacione ao Criador.